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或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝背景
為質子泵抑制劑，其臨床上主要用于消化性潰瘍及和胃酸有關的消化系統紊亂性疾病，具有療效好，療程短，不良反應少的優點。
為弱堿性化合物，其水溶液不穩定，見光易分解，且或其鹽在酸性條件下也易分解，因此，制備口服制劑時，須包裹腸溶衣以防止與胃液過早的接觸，由于腸溶衣也為由酸性材料制成，因而不能直接用腸溶衣包裹藥物，以防止其含量隨著時間的延長而降低，為了克服酸性不穩定的問題，常建議和堿性材料進行混合，以提高其穩定性。
CN1546025公開了一種腸溶微丸，由于或其鹽的不穩定性，為制備質量穩定的或其鹽腸溶微丸，必然使用較多種類的輔料，否則，活性成分泮托啦唑或其鹽的穩定性得不到有效的保障，但隨藥物輔料種類和用量的增多，其微丸中的活性成分溶出速度變慢，生物利用度也隨之降低。
2004年12月前，雖然有制備泮拖拉唑腸溶微丸技術文獻報道，但其仍然存在著一定的有效成分不穩定，崩解速度慢，生物利用度低的技術缺陷。[1]
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝發明內容
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝目的
《或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝》提供一種質量更加穩定，生物利用度高的或其鹽腸溶微丸及其制備工藝。[1]
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝技術方案
該發明或其鹽的腸溶微丸從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層和腸溶層；
該發明中丸芯可以采用該領域常規的不和該發明活性成分發生反應的空白丸芯，丸芯的崩解速度至少要滿足該領域常規的技術要求，該發明中可以根據制備不同規格的產品而選擇相應不同粒徑的空白丸芯。
該發明或其鹽腸溶微丸中丸芯的粒徑優選采用25-30目篩范圍，該發明中的丸芯可以采用該領域常規的制備工藝進行制備，但優選采用以下方法制備：
取適量淀粉和糖粉均勻混合物投入在底噴式包衣機，開動風機，并調節機器轉速，保持物料溫度28-33℃，噴入適量羥丙基甲基纖維素的水溶液，噴速9～15ml/分，升溫維持在45℃左右，烘干，取25-30目篩范圍糖丸，即得。
該發明中藥層主要包括活性成分泮拖拉唑或其鹽，同時藥層還應為該發明活性成分提供穩定的環境；緩沖層也要不僅具有使該發明活性成分穩定的作用，還要起到快速崩解的作用；隔離層主要防止腸溶層和藥層直接接觸，同時也要起到快速崩解的效果。
該發明泮拖拉唑或其鹽的腸溶微丸進一步優選從內到外包括丸芯和底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層；
其中該發明中保護層和防潮層主要用于保持活性成分和腸溶衣的性質穩定，避免不利因素的產生。
從2004年12月前已有技術可知，腸溶微丸中不但層數的選擇直接影響到的穩定性和崩解速度，而且各層厚度的選擇也直接影響到及其鹽穩定性和生物利用度，如，中間層粘合劑和穩定劑的使用量的多少直接影響到的穩定性和崩解速度，腸溶層的厚度也直接影響到的穩定和釋放速度，如果厚度太薄會使微丸中的活性成分在胃液中分解，如果太厚則有效成分在腸液中溶出速度變慢，影響腸壁的吸收，降低了藥物的生物利用度，因此選擇適宜厚度的各層對該發明活性成分的穩定性和生物利用度顯得的非常重要。
該發明或其鹽腸溶微丸中，優選為：底衣層的增重量為0.5-20％、藥層的增重量為40％-85％、緩沖層的增重量為2-30％、隔離層的增重量為5-20％、腸溶層的增重量為25-90％、保護層的增重量為1.0-8.0％、防潮層的增重量為1-30％。
進一步優選選為：底衣層的增重量為2-6％、藥層的增重量為65％-74％、緩沖層的增重量為13-18％、隔離層的增重量為8-12％、腸溶層的增重量為48-55％、保護層的增重量為2.0-4.0％、防潮層的增重量為9-16％；
優選為：底衣層的增重量為4％、藥層的增重量為70％、緩沖層的增重量為16％、隔離層的增重量為10％、腸溶層的增重量為53％、保護層的增重量為3％、防潮層的增重量為14％。
該發明中增重量的計算方法為（包衣前的重量-包衣后的重量）÷包衣前的重量。
該發明或其鹽腸溶微丸中底衣層由粘合劑和潤滑劑組成；藥層由或其鹽、粘合劑、穩定劑和潤滑劑組成；緩沖層由粘合劑、穩定劑和潤滑劑組成；隔離層由粘合劑、遮光劑和潤滑劑組成；腸溶層由腸溶膜材料、增塑劑和潤滑劑組成；保護層由粘合劑和潤滑劑組成；防潮層由防潮材料、增塑劑和色素組成。
該發明中或其鹽腸溶微丸中，選擇鹽時、為鈉、鎂等各種的藥用鹽，該發明中優選為鈉。
該發明中粘合劑可以選用該領域常規的藥用粘合劑，但應以不和該發明活性成分發生反應，且不影響其穩定性為前提，該發明優選為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中的一種、兩種或兩種以上組合。
腸溶膜材料和防潮材料可以選用該領域常規的適宜該發明藥物的各種輔料，但該發明優選為丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素中的一種、兩種或兩種以上組合；
該發明中增塑劑可以選用該領域常規的適宜該發明藥物的各種增塑劑，但該發明優選為鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯中的一種、兩種或兩種以上組合；潤滑劑可以選用該領域常規的適宜該發明藥物的各種潤滑劑，但該發明優選為硬脂酸富馬酸鈉、、二十二烷酸甘油酯或；穩定劑可以選用該領域常用適宜該發明藥物的各種穩定劑，如：無機堿、有機堿、強堿弱酸鹽或堿性氨基酸等各種堿性物質，但該發明優選為氫氧化鈉、、和碳酸鈉中的一種、兩種或兩種以上組合；遮光劑可以選用該領域常規的適宜該發明活性成分的各種遮光劑，但該發明優選為。
該發明或其鹽腸溶微丸的底衣層中粘合劑優選為27重量份，潤滑劑優選為11重量份。
該發明或其鹽腸溶微丸的藥層中或其鹽優選為441重量份、粘合劑優選為49重量份、穩定劑優選為63重量份、潤滑劑優選為100重量份。
其中進行藥層的包衣之后，或其鹽的重量百分含量應在20-40％，其計算的方法為（或其鹽的重量/藥層包衣后的重量）×100％。
該發明或其鹽腸溶微丸的藥層中的粘合劑優選為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的組合，進一步優選為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的重量比優選為8-12:1；為10:1。
該發明或其鹽腸溶微丸的緩沖層中粘合劑優選為111重量份、穩定劑優選為107重量份、潤滑劑優選為32重量份。
該發明或其鹽腸溶微丸中藥層和緩沖層中的穩定劑優選為和氫氧化鈉的組合，進一步優選為和氫氧化鈉的重量比優選為25-27:1。
該發明或其鹽腸溶微丸的隔離層中的粘合劑優選為74重量份、遮光劑優選為92重量份和潤滑劑優選為26重量份。
該發明或其鹽腸溶微丸的腸溶層中腸溶材料優選為671重量份、增塑劑優選為67重量份、潤滑劑優選為335重量份。
該發明或其鹽腸溶微丸的腸溶材料為優選采用eudragitL性或eudragitS型不同規格的丙烯酸樹脂，如eudragitL100、eudragitL100-55、eudragitL12.5、eudragitS100、eudragitS12.5、可以選用它們中的一種、兩種或兩種以上組合，但該發明進一步優選采用eudragitL100-55；其中該發明中或其鹽腸溶微丸的腸溶層中的增塑劑優選采用檸檬酸三乙酯。
該發明或其鹽腸溶微丸的保護層中粘合劑優選為62重量份、潤滑劑優選為25重量份。
該發明或其鹽腸溶微丸的防潮層中防潮材料優選為319重量份、增塑劑優選為32重量份、遮光劑優選為96重量份。
其中，該發明腸溶微丸防潮層中的防潮材料優選采用丙烯酸樹脂（eudragit）E100或E12.5或兩者組合。
該發明或其鹽腸溶微丸的制備工藝可采用該領域常規的制備工藝進行制備，但該發明優選采用如下工藝進行制備：將處方量空白糖丸投入底噴式包衣機中，開動風機，調節風量及套筒位置至適當的流化狀態，設定進風溫度和霧化流量，調節噴液速度使床溫保持在35-38℃，依次進行底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層的包衣，干燥即得。
該發明或其鹽腸溶微丸的制備工藝中，微丸中各層懸浮液的制備均采用醇溶液或水作為溶劑，醇溶液如乙醇溶液、丙醇溶液等，優選采用體積濃度40％-85％的醇溶液。
可以將該發明制得或其鹽腸溶微丸加入適當的輔料壓制成片劑或直接將其裝入膠囊。[1]
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝改善效果
《或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝》相對于2004年12月前已有技術不僅能保持或其鹽更加穩定，溶出速度快、效果好，而且具有生物利用度高，副作用低的技術特點。[1]
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝權利要求
1、一種或其鹽腸溶微丸，其特征在于從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層和腸溶層，其中底衣層的增重量為0.5-20％、藥層的增重量為40％-85％、緩沖層的增重量為2-30％、隔離層的增重量為5-20％、腸溶層的增重量為25-90％，其中底衣層由粘合劑和潤滑劑組成，藥層由或其鹽、粘合劑、穩定劑和潤滑劑組成，所述穩定劑為氫氧化鈉、、和碳酸鈉中的一種、兩種或兩種以上組合，緩沖層由粘合劑、穩定劑和潤滑劑組成，隔離層由粘合劑、遮光劑和潤滑劑組成，腸溶層由腸溶膜材料、增塑劑和潤滑劑組成。
2、根據權利要求1所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于從內到外包括丸芯、底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層，其中底衣層的增重量為0.5-20％、藥層的增重量為40％-85％、緩沖層的增重量為2-30％、隔離層的增重量為5-20％、腸溶層的增重量為25-90％、保護層的增重量為1.0-8.0％、防潮層的增重量為1-30％。
3、根據權利要求2所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于底衣層的增重量為2-6％、藥層的增重量為65％-74％、緩沖層的增重量為13-18％、隔離層的增重量為8-12％、腸溶層的增重量為48-55％、保護層的增重量為2.0-4.0％、防潮層的增重量為9-16％。
4、根據權利要求3所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于底衣層的增重量為4％、藥層的增重量為70％、緩沖層的增重量為16％、隔離層的增重量為10％、腸溶層的增重量為53％、保護層的增重量為3％、防潮層的增重量為14％。
5、根據權利要求1-4任一所述或其鹽腸溶微丸，其特征在于腸溶微丸中：保護層由粘合劑和潤滑劑組成；防潮層由防潮材料、增塑劑和色素組成。
6、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于粘合劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中的一種、兩種或兩種以上組合；腸溶膜材料和防潮材料為丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素中的一種、兩種或兩種以上組合；增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯中的一種、兩種或兩種以上組合；潤滑劑為硬脂酸富馬酸鈉、、二十二烷酸甘油酯或；穩定劑為氫氧化鈉、、堿性氨基酸、和碳酸鈉中的一種、兩種或兩種以上組合；遮光劑為。
7、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于底衣層中粘合劑為27重量份，潤滑劑為11重量份。
8、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于藥層中或其鹽441重量份、粘合劑49重量份、穩定劑63重量份、潤滑劑100重量份。
9、根據權利要求8所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于要層中的粘合劑為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的組合，其中羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的重量比為10:1。
10、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于緩沖層中粘合劑111重量份、穩定劑107重量份、潤滑劑32重量份。
11、根據權利要求8或10所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于藥層和緩沖層中的穩定劑為和氫氧化鈉的組合，其中和氫氧化鈉的重量比25-27:1。
12、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于隔離層中粘合劑74重量份、遮光劑92重量份和潤滑劑26重量份。
13、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于腸溶層中腸溶材料671重量份、增塑劑67重量份、潤滑劑335重量份。
14、根據權利要求13所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于腸溶材料為丙烯酸樹脂（eudragit）L100-55，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
15、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于保護層中粘合劑62重量份、潤滑劑25重量份。
16、根據權利要求5所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于防潮材料為丙烯酸樹脂E100或E12.5或兩者組合。
17、根據權利要求1所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于丸芯的粒徑應在25-30目篩范圍。
18、根據權利要求1所述的或其鹽腸溶微丸，其特征在于或其鹽的重量含量應為25-30%。
19、權利要求1所述的或其鹽腸溶微丸的制備工藝，其特征在于將處方量空白糖丸投入底噴式包衣機中，開動風機，調節風量及套筒位置至適當的流化狀態，設定進風溫度和霧化流量，調節噴液速度使床溫保持在35-38℃，依次進行底衣層、藥層、緩沖層、隔離層、腸溶層、保護層和防潮層的包衣。[1]
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝實施方式
- 實施例1
原料名稱 | 用量（克） |
空白糖丸 | 900 |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 27 |
10.8 | |
乙醇 | 適量 |
1.底衣層懸浮液的配制：將處方量HPMCE6加入攪拌中的乙醇溶液中，使溶解，加入，攪拌均勻，備用。
2.上底衣層操作：將處方量空白糖丸投入底噴式包衣機中，開動風機，調節風量及套筒位置至適當的流化狀態，設定進風溫度和霧化流量，調節噴液速度使床溫保持在35-38℃。
原料名稱 | 用量（克） |
鈉倍半水合物 | 441 |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 44 |
羥丙基纖維素 | 4.4 |
61 | |
氫氧化鈉 | 2.3 |
100.3 | |
乙醇 | 適量 |
藥層懸浮液的配制及包衣操作同上；
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 111.3 |
103.4 | |
氫氧化鈉 | 3.8 |
31.8 | |
乙醇 | 適量 |
緩沖層懸浮液的配制及包衣操作同上；
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（MethocelE6） | 73.6 |
92 | |
25.8 | |
乙醇 | 適量 |
隔離層懸浮液的配制及包衣操作同上；
原料名稱 | 用量（克） |
EuclragitL100-55 | 670.7 |
檸檬酸三乙酯（TEC） | 67.1 |
335.3 | |
乙醇 | 適量 |
腸溶層懸浮液的配制及包衣操作同上；
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 62.1 |
24.8 | |
水 | 適量 |
保護層懸浮液的配制及包衣操作同上；
原料名稱 | 用量（克） |
EudragitE100 | 319.2 |
癸二酸二丁酯（DBS） | 31.9 |
歐巴代（Opadry） | 95.8 |
乙醇 | 適量 |
防潮層懸浮液的配制及包衣操作同上；最后裝入膠囊，包裝，檢驗。[1]
- 實施例2
原料名稱 | 用量（克） |
空白糖丸 | 900 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 15 |
5 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
鈉倍半水合物 | 463 |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 46.3 |
羥丙基纖維素 | 4.6 |
64.1 | |
氫氧化鈉 | 2.4 |
105 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 111.3 |
碳酸鈉 | 120.4 |
31.8 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
73.6 | |
92 | |
25.8 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
EudragitL100-55 | 670.7 |
癸二酸二丁酯 | 67.1 |
335.3 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 62.1 |
硬脂酸美 | 24.8 |
水 | 適量 |
原料名稱 | 原料名稱用量（克） |
EudragitE12.5 | 319.2 |
癸二酸二丁酯（DBS） | 31.9 |
歐巴代（Opadry） | 95.8 |
異丙醇溶液 | 適量 |
制備方法：與實施例1相同[1]
- 實施例3
原料名稱 | 用量（克） |
空白糖丸 | 100 |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 3 |
1.2 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
鈉倍半水合物 | 47.2 |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 4.7 |
羥丙基纖維素 | 0.47 |
6.5 | |
氫氧化鈉 | 0.25 |
10.7 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 7 |
6.5 | |
氫氧化鈉 | 0.24 |
2 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（MethocelE6） | 4 |
5 | |
1.4 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
EudragitL100-55 | 33 |
檸檬酸三乙酯（TEC） | 3.3 |
16.5 | |
乙醇 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
羥丙基甲基纖維素（HPMCE6） | 2 |
0.8 | |
水 | 適量 |
原料名稱 | 用量（克） |
EudragitE100 | 10 |
癸二酸二丁酯（DBS） | 1 |
歐巴代（Opadry） | 3 |
乙醇 | 適量 |
制備方法：與實施例1相同[1]
或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝榮譽表彰
2014年11月6日，《或其鹽的口服腸溶微丸及其制備工藝》獲得第十六屆中國優秀獎。[3]
參考資料
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