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為核苷類抗病，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成。該品由美國(guó)Syntex公司推出，于1988年批準(zhǔn)上市，為治療巨細(xì)胞病毒感染的藥物。在國(guó)外，的適應(yīng)證為免疫缺陷患者（包括艾滋病患者）并發(fā)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)期和維持期治療，亦可用于接受的患者預(yù)防巨細(xì)胞病毒血清試驗(yàn)陽(yáng)性艾滋病患者預(yù)防發(fā)生巨細(xì)胞病毒疾病。中國(guó)注射用仿制藥的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)所明確的適應(yīng)證，除免疫功能低下患者、巨細(xì)胞視網(wǎng)膜炎的預(yù)防和治療外，還適用于乙肝、帶狀皰疹、EB病毒感染等多種情況。截至2016年1月，中國(guó)上市劑型主要為粉針劑，也有少量口服制劑。

縮合物（又名：三乙酰）化學(xué)名為9-（1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N2-乙酰基，是的高級(jí)中間體，經(jīng)一步水解反應(yīng)即可得到。在已公開(kāi)的文獻(xiàn)中，真正用于工業(yè)化生產(chǎn)的路線不多，主要存在以下問(wèn)題：1、有的文獻(xiàn)所采用的路線雖然比較簡(jiǎn)短，但沒(méi)有有效的方法將中間體分離出來(lái)，成分比較復(fù)雜，收率偏低，成本偏高；2、有的文獻(xiàn)采用柱層析的方法分離異構(gòu)體和雜質(zhì)，效率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。我們對(duì)公開(kāi)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析對(duì)比認(rèn)為，最簡(jiǎn)短有效且的路線，即：雙乙酰和側(cè)鏈（1，3-二乙酰氧基－2－乙酰氧基甲氧基丙烷）進(jìn)行縮合反應(yīng)制得N9三乙酰，然后再水解得。該路線只有兩步反應(yīng)，路線非常簡(jiǎn)短。但該路線的缺陷在于，縮合反應(yīng)時(shí)除生成N9三乙酰外，還會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的N7三乙酰異構(gòu)體產(chǎn)物。WO2003033498A2公開(kāi)了重要中間體N9三乙酰的制備工藝，以雙乙酰（也含有一部分單乙酰）與1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷（簡(jiǎn)稱：三乙酯）在熱的DMF中用對(duì)甲苯磺酸催化反應(yīng)得到2-乙酰基-9-[2-乙酰氧甲基-1-（乙酰氧基）乙氧甲基]（即N9三乙酰），而后水解得到；PCT國(guó)際申請(qǐng)WO2004048380A1公開(kāi)了N7、N9三乙酰異構(gòu)體的分離方法；PCT國(guó)際申請(qǐng)WO2004039808A2公開(kāi)了N9三乙酰的純化方法，溶劑包括低級(jí)烷醇、酮類（丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮）、氯代烴（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）、水，或它們的混合溶劑。上述方法分離及純化N9三乙酰的方法比較復(fù)雜，所用的溶試劑比較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，其分離效率和效果也不是很理想，且在分離過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一個(gè)單乙酰烷基雜質(zhì)。因此，綜上所述，現(xiàn)階段三乙酰生產(chǎn)工藝主要還存在反應(yīng)難以完成，殘存的原料較多，生產(chǎn)效率低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；而且在去溶劑過(guò)程中三乙酰會(huì)轉(zhuǎn)化為異構(gòu)體，而異構(gòu)體分離受降溫速率、雜質(zhì)含量、操作條件、甩濾量及甩濾時(shí)間的控制，其含量的增加造成三乙酰產(chǎn)品收率和質(zhì)量降低。所以，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，減少原料殘存和減少溶劑使用量降低成本是工業(yè)化生產(chǎn)中的難點(diǎn)。^[3]

針對(duì)2016年1月之前的技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，《一種制備方法》提供一種制備方法，有效解決了縮合物異構(gòu)體的處理問(wèn)題，提高縮合物的總收率，間接降低縮合物的原料成本，減少環(huán)境污染，并且質(zhì)量還能保證，生產(chǎn)效率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。^[3]

《一種制備方法》它包括如下步驟：

（1）將1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰、對(duì)甲苯磺酸、溶劑一、縮合物7位異構(gòu)體投入反應(yīng)釜中，加入催化劑醋酐，次保溫并攪拌，然后蒸餾催化劑，進(jìn)行第二次保溫進(jìn)行縮合反應(yīng)；所述溶劑一為DMF；

（2）待所述步驟（1）中縮合反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉催化劑和溶劑一，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構(gòu)體和濾液二，濾液二繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品一，所述濾餅二重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（3）向所述步驟（2）所得產(chǎn)物中加入溶劑二，升溫至一定溫度進(jìn)行水解；所述溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液或40％甲胺水溶液；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物蒸除溶劑二，然后冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，加入活性炭，接著溶清，脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品和溶劑三一起投入到高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位；所述溶劑三為DMSO和DMF的混合溶劑；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻到一定溫度進(jìn)行保溫，離心得純品。

優(yōu)選的，所述步驟（1）中的對(duì)甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的1～10％；溶劑一的用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的的2-11倍量；所述縮合物7位異構(gòu)體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為1～2:0.15～3.85:0～3；所述催化劑醋酐用量是縮合物7位異構(gòu)體重量的10％-300％；次保溫溫度范圍為80～140℃；保溫并攪拌時(shí)間為3～5小時(shí)，第二次保溫溫度范圍為80～130℃，保溫時(shí)間為18小時(shí)。

優(yōu)選的，所述步驟（1）中的對(duì)甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的的3％；溶劑一DMF用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的的3倍量；所述縮合物7位異構(gòu)體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為2:3.85:3；催化劑醋酐用量與縮合物7位異構(gòu)體的質(zhì)量比為1:1。優(yōu)選的，所述步驟（1）中縮合反應(yīng)的反應(yīng)物中還可加入7位異構(gòu)體。優(yōu)選的，催化劑醋酐增加量為所述7位異構(gòu)體加入重量的3倍。優(yōu)選的，所述步驟（2）中向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構(gòu)體和濾液二，濾液二繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品一，還可以替換為如下步驟：

A.向所述殘留物中加入乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻，保溫析晶；

B.將所述步驟A所得產(chǎn)物經(jīng)離心，甩干，得縮合物粗品二；

C.向縮合物粗品二中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構(gòu)體和濾液三，濾液三繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品三。

優(yōu)選的，所述濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中。優(yōu)選的，步驟（3）中所述步驟（2）所得的產(chǎn)物為所述殘留物、縮合物粗品一或縮合物粗品三中任一種。優(yōu)選的，所述步驟A中乙酸乙酯的用量為二乙酰、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷和縮合物7位異構(gòu)體質(zhì)量之和的2-20倍；冷卻結(jié)晶溫度為0～5℃，保溫析晶時(shí)間為為1-24小時(shí)。優(yōu)選的，向所述步驟（2）所得產(chǎn)物中加入溶劑二，加入溶劑二后升溫至80℃，水解時(shí)間為2小時(shí)。

優(yōu)選的，步驟（4）中所述調(diào)節(jié)PH到中性采用的方法為若所述步驟（3）中溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液，則用酸調(diào)節(jié)，所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。優(yōu)選的，步驟（4）中所述調(diào)節(jié)PH到中性采用的方法為為若所述步驟（3）中溶劑二為40％甲胺水溶液，并蒸餾直至溶液呈中性。優(yōu)選的，所述溶劑三的用量為粗品的10倍量；攪拌時(shí)間為2小時(shí)。優(yōu)選的，所述步驟（5）中溶劑三還包括甲醇和/或乙醇。優(yōu)選的，所述步驟（7）中濾液冷卻溫度至0℃，保溫時(shí)間為5小時(shí)。^[3]

相比于2016年1月之前的技術(shù)，《一種制備方法》的有益效果為：

（1）該發(fā)明根據(jù)縮合物通過(guò)二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)得到，該反應(yīng)為動(dòng)態(tài)平衡反應(yīng)，通過(guò)向該平衡反應(yīng)中添加縮合物7位異構(gòu)體和7位異構(gòu)體，7位異構(gòu)體在反應(yīng)中剩余的醋酐的酰化作用下酰化成縮合物的7位異構(gòu)體，加入的縮合物7位異構(gòu)體和7位異構(gòu)體酰化后的縮合物的7位異構(gòu)體被分解成N-2單乙酰和過(guò)量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2單乙酰活化成活性更好的二乙酰基，二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷繼續(xù)發(fā)生縮合反應(yīng)，推動(dòng)反應(yīng)平衡向生成物方向移動(dòng)，另一方面加入的縮合物7位異構(gòu)體也抑制了該縮合反應(yīng)中縮合物7位異構(gòu)體的產(chǎn)生，將縮合物7位異構(gòu)體直接加入縮合反應(yīng)較傳統(tǒng)的單純轉(zhuǎn)化要好，同時(shí)轉(zhuǎn)化又起到了抑制縮合中新產(chǎn)生的7位異構(gòu)體，極大地降低去純化的成本，且所得縮合物7位異構(gòu)體還可以重新加入縮合反應(yīng)中去，有效解決了縮合物異構(gòu)體的處理問(wèn)題，提高縮合物的總收率，間接降低縮合物的原料成本，減少浪費(fèi)，節(jié)約成本和污染物的排放，從而減少環(huán)境污染，并且質(zhì)量還能保證，生產(chǎn)效率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；

（2）該發(fā)明使用的對(duì)N7/N9三乙酰異構(gòu)體混合物的分離方法使用溶劑少，且能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)縮合物7位異構(gòu)體一次性99％的分離，并且還具有操作步驟少，降低成本、提高效率和不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)；

（3）該發(fā)明提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，減少了原料殘存和溶劑使用量，降低成本。^[3]

圖1為《一種制備方法》實(shí)施例1所得的純品在252納米波長(zhǎng)下的檢測(cè)色譜圖；

圖2為該發(fā)明實(shí)施例1所得的縮合物粗品二在252納米波長(zhǎng)下的檢測(cè)色譜圖；

圖3為該發(fā)明實(shí)施例4所得的縮合物粗品一在252納米波長(zhǎng)下的檢測(cè)色譜圖。^[3]

《一種制備方法》屬于的制備領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種制備方法。^[3]

1.《一種制備方法》其特征在于，它包括如下步驟：

（1）將1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰、對(duì)甲苯磺酸、溶劑一、縮合物7位異構(gòu)體投入反應(yīng)釜中，加入催化劑醋酐，次保溫并攪拌，然后蒸餾催化劑，進(jìn)行第二次保溫進(jìn)行縮合反應(yīng)；所述溶劑一為DMF；

（2）待所述步驟（1）中縮合反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉催化劑和溶劑一，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構(gòu)體和濾液二，濾液二繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品一，所述濾餅二重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（3）向所述步驟（2）所得產(chǎn)物中加入溶劑二，升溫至一定溫度進(jìn)行水解；所述溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液或40％甲胺水溶液；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物蒸除溶劑二，然后冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，加入活性炭，接著溶清，脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品和溶劑三一起投入到高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位；所述溶劑三為DMSO和DMF的混合溶劑；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；（7）將濾液一繼續(xù)冷卻到一定溫度進(jìn)行保溫，離心得純品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中的對(duì)甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的1～10％；溶劑一的用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的的2-11倍量；所述縮合物7位異構(gòu)體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為1～2:0.15～3.85:0～3；所述催化劑醋酐用量是縮合物7位異構(gòu)體重量的10％-300％；次保溫溫度范圍為80～140℃；保溫并攪拌時(shí)間為3～5小時(shí)，第二次保溫溫度范圍為80～130℃，保溫時(shí)間為18小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中的對(duì)甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的的3％；溶劑一DMF用量為縮合物7位異構(gòu)體和二乙酰重量之和的的3倍量；所述縮合物7位異構(gòu)體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為2:3.85:3；催化劑醋酐用量與縮合物7位異構(gòu)體的質(zhì)量比為1：1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中縮合反應(yīng)的反應(yīng)物中還可加入7位異構(gòu)體。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備方法，其特征在于，催化劑醋酐增加量為所述7位異構(gòu)體加入重量的3倍。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構(gòu)體和濾液二，濾液二繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品一，還可以替換為如下步驟：

A.向所述殘留物中加入乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻，保溫析晶；

B.將所述步驟A所得產(chǎn)物經(jīng)離心，甩干，得縮合物粗品二；

C.向縮合物粗品二中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構(gòu)體和濾液三，濾液三繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品三。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備方法，其特征在于，所述濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述步驟（2）所得的產(chǎn)物為所述殘留物、縮合物粗品一或縮合物粗品三中任一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟A中乙酸乙酯的用量為二乙酰、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷和縮合物7位異構(gòu)體質(zhì)量之和的2-20倍；冷卻結(jié)晶溫度為0～5℃，保溫析晶時(shí)間為為1-24小時(shí)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，向所述步驟（2）所得產(chǎn)物中加入溶劑二，加入溶劑二后升溫至80℃，水解時(shí)間為2小時(shí)。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述調(diào)節(jié)PH到中性采用的方法為若所述步驟（3）中溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液，則用酸調(diào)節(jié)，所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述調(diào)節(jié)PH到中性采用的方法為若所述步驟（3）中溶劑二為40％甲胺水溶液，并蒸餾直至溶液呈中性。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述溶劑三的用量為粗品的10倍量；攪拌時(shí)間為2小時(shí)。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（5）中溶劑三還包括甲醇和/或乙醇。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（7）中濾液冷卻溫度至0℃，保溫時(shí)間為5小時(shí)。^[3]

《一種制備方法》它包括如下步驟：

（1）將40千克縮合物7位異構(gòu)體、3.0千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入40千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入500升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時(shí)間為1-24小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）所得產(chǎn)物經(jīng)離心，甩干，得縮合物粗品二；

（5）向縮合物粗品二中加入質(zhì)量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構(gòu)體和濾液三繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品三；

（6）向所述縮合物粗品三中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（7）將所述步驟（6）水解后的溶液調(diào)節(jié)PH到中性，加入活性炭升溫接著溶清，脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（8）將所述粗品與DMSO和DMF的混合溶劑一起投入到反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO和DMF的混合溶劑的用量為粗品的10倍量；

（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（10）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（7）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。

以下是所得的縮合物粗品三在252納米波長(zhǎng)下的檢測(cè)色譜圖的分析結(jié)果表：

參閱圖2和上表可看出，縮合物7位異構(gòu)體已經(jīng)轉(zhuǎn)化了70％，跟正常的反應(yīng)液基本一致，所以可以循環(huán)轉(zhuǎn)化成縮合物9位體目標(biāo)物，該發(fā)明可以使得三乙酰的收率提高50％以上。

以下是所得的純品在252納米波長(zhǎng)下的檢測(cè)色譜圖的分析結(jié)果表：

參閱圖1和上表可看出，純品中已檢測(cè)不出7位異構(gòu)體，說(shuō)明通過(guò)該發(fā)明所述方法可以將7位異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成，轉(zhuǎn)化效率高，降低生產(chǎn)成本，提高效率，并且不污染環(huán)境。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將100千克縮合物7位異構(gòu)體、3.0千克對(duì)甲苯磺酸、300千克溶劑一DMF、15千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷投入1000升反應(yīng)釜中，加入100千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入500升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時(shí)間為1-24小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）所得產(chǎn)物經(jīng)離心，甩干，得縮合物粗品二；

（5）向縮合物粗品二中加入質(zhì)量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構(gòu)體和濾液三-濾液三繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品三；

（6）向所述縮合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（7）將所述步驟（6）水解后的產(chǎn)物蒸除溶劑二帶走多余甲胺直到蒸餾到中性，然后加入活性炭溶清，脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（8）將所述粗品與DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑一起投入到高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑的用量為粗品的7倍量；

（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（10）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。^[3]

（1）將30千克縮合物7位異構(gòu)體、30千克7位異構(gòu)體、2.3千克對(duì)甲苯磺酸、330千克溶劑一DMF、60千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、45千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入140千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入500升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時(shí)間為1-24小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）所得產(chǎn)物經(jīng)離心，甩干，得縮合物粗品二；

（5）向縮合物粗品二中加入質(zhì)量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構(gòu)體和濾液三-濾液三繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品三；

（6）向所述縮合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（7）將所述步驟（6）水解后的產(chǎn)物蒸除溶劑二，帶走多余甲胺直到蒸餾到中性，然后加入活性炭溶清，脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（8）將所述粗品與DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶劑一起投入到高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶劑的用量為粗品的15倍量；

（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（10）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將40千克縮合物7位異構(gòu)體、2.8千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入80千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入與溶劑一等量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構(gòu)體和濾液二繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品一；

（4）向所述縮合物粗品一中加入溶劑二-5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（5）將所述步驟（4）水解后的產(chǎn)物蒸除溶劑二，然后冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著加水溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（6）將所述粗品與DMSO和乙醇的混合溶劑一起投入到高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO和乙醇的混合溶劑的用量為粗品的12倍量；

（7）將濾餅一和濾餅二重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（8）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（5）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。

以下是步驟（3）加入甲醇分離后所得的縮合物在252納米波長(zhǎng)下的檢測(cè)色譜圖的分析結(jié)果表：

參閱圖3和上表可看出，縮合物含量在經(jīng)甲醇提純后其含量已由60％-70％提升到85％-90％，經(jīng)甲醇將縮合物中一半左右的7位異構(gòu)體縮合物除去后，可以直接投入縮合轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，沒(méi)有進(jìn)行水解的7位異構(gòu)體縮合物節(jié)約了醋酐用量，用甲醇進(jìn)行初步提純具有一定的經(jīng)濟(jì)效益。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將40千克7位異構(gòu)體、3.8千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品與DMSO和DMF的混合溶劑一起投入到高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO和DMF的混合溶劑的用量為粗品的10倍量；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（4）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將40千克縮合物7位異構(gòu)體、2.5千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入100千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品與DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑一起投入到加氫高壓反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑的用量為粗品的50倍量；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（4）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將60千克7位異構(gòu)體、3.8千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品與DMSO一起投入到反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO用量為粗品的10倍量；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（4）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將30千克7位異構(gòu)體、30公斤縮合物7位異構(gòu)體、5.8千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫6小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品與甲醇一起投入到加氫壓力反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述甲醇用量為粗品的50倍量；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（4）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將40千克7位異構(gòu)體、40公斤縮合物7位異構(gòu)體、4千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、25千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、投入1000升反應(yīng)釜中，加入200千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫12小時(shí)，期間蒸餾1-2次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品與甲醇與DMF的混合溶劑一起投入到加氫壓力反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述甲醇與DMF的混合溶劑用量為粗品的20倍量；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（4）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將60千克7位異構(gòu)體、4.2千克對(duì)甲苯磺酸、300千克溶劑一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反應(yīng)釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫6小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）水解后的產(chǎn)物冷卻至20℃，調(diào)節(jié)PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（5）將所述粗品與DMSO與甲醇的混合溶液一起投入到加氫壓力反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO與甲醇的混合溶劑用量為粗品的20倍量；

（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（7）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。

該實(shí)施例中，所述步驟（4）中調(diào)節(jié)PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。^[3]

一種制備方法，它包括如下步驟：

（1）將100千克縮合物7位異構(gòu)體、4.0千克對(duì)甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、15千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷投入1000升反應(yīng)釜中，加入150千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時(shí)并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續(xù)于120-130度條件下保溫18小時(shí)，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學(xué)平衡向縮合物反應(yīng)；

（2）待所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無(wú)蒸出為止，得殘留物；

（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入400升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時(shí)間為1-24小時(shí)；

（4）將所述步驟（3）所得產(chǎn)物經(jīng)離心，甩干，得縮合物粗品二；

（5）向縮合物粗品二中加入質(zhì)量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構(gòu)體和濾液三-濾液三繼續(xù)蒸除甲醇后冷卻結(jié)晶得縮合物粗品三；

（6）向所述縮合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升溫至至80℃，水解2小時(shí)；

（7）將所述步驟（6）水解后的產(chǎn)物蒸除溶劑二帶走多余甲胺直到蒸餾到中性，然后加入活性炭溶清，脫色過(guò)濾，結(jié)晶，離心，烘干得到粗品；

（8）將所述粗品與DMSO、DMF的混合溶劑一起投入到反應(yīng)釜中，升溫到100℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構(gòu)體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑的用量為粗品的3倍量；

（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應(yīng)中；

（10）將濾液一繼續(xù)冷卻至0℃，保溫5小時(shí)，離心得純品。^[3]

該發(fā)明根據(jù)縮合物通過(guò)二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)得到，該反應(yīng)為動(dòng)態(tài)平衡反應(yīng)，通過(guò)向該平衡反應(yīng)中添加縮合物7位異構(gòu)體，縮合物7位異構(gòu)體量多了以后，被分解成N-2單乙酰，和過(guò)量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2單乙酰活化成活性更好的二乙酰基，二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷繼續(xù)發(fā)生縮合反應(yīng)，推動(dòng)反應(yīng)平衡向生成物方向移動(dòng)，另一方面加入的縮合物7位異構(gòu)體也抑制了該縮合反應(yīng)中縮合物7位異構(gòu)體的產(chǎn)生，將縮合物7位異構(gòu)體直接加入縮合反應(yīng)較傳統(tǒng)的單純轉(zhuǎn)化要好，有效解決了縮合物異構(gòu)體的處理問(wèn)題，提高縮合物的總收率，間接降低縮合物的原料成本，減少環(huán)境污染，并且質(zhì)量還能保證，生產(chǎn)效率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；該發(fā)明使用的對(duì)N7/N9三乙酰異構(gòu)體固體混合物的分離方法使用溶劑少，且能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)縮合物7位異構(gòu)體一次性99％的分離，并且還具有操作步驟少，降低成本、提高效率和不污染環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)；該發(fā)明提高了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，減少了原料殘存和溶劑使用量，降低成本。^[3]

2020年7月17日，《一種制備方法》獲得安徽省第七屆獎(jiǎng)優(yōu)秀獎(jiǎng)。^[2]